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4.1 Indications thérapeutiques salmétérol est un sélectif 2 - agonistes indiqué pour réversible obstruction des voies aériennes chez les patients souffrant d'asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Dans l'asthme (y compris l'asthme nocturne et les symptômes de l'exercice induit), il est indiqué pour les patients traités par des corticostéroïdes inhalés qui ont besoin d'un agoniste bêta à action prolongée, conformément aux directives actuelles de traitement. Serevent Accuhaler ne remplace pas les corticostéroïdes par inhalation ou par voie orale qui devrait être poursuivi à la même dose, et non pas arrêtés ou réduits, lorsque le traitement avec Serevent Accuhaler est initiée. 4.2 Posologie et mode d'administration Serevent Accuhaler est pour une utilisation par inhalation seulement. Serevent Accuhaler doit être utilisé régulièrement. Les avantages du traitement seront apparents après plusieurs doses du médicament. Dans réversible obstruction des voies respiratoires telles que l'asthme (y compris des adultes les personnes âgées): Une inhalation (50 microgrammes) deux fois par jour, ce qui augmente à deux inhalations (2 x 50 microgrammes deux fois par jour), si nécessaire. Les enfants de 4 ans et plus: Une inhalation (50 microgrammes) deux fois par jour. La posologie ou la fréquence d'administration ne doivent être augmentés sur avis médical. Il existe des données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Serevent Accuhaler chez les enfants de moins de quatre. Dans adultes de la maladie pulmonaire obstructive chronique (y compris les personnes âgées): Une inhalation (50 microgrammes) deux fois par jour. Enfants: Non approprié. Groupes particuliers de patients: Il n'y a pas besoin d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Utilisation du Accuhaler: Le Accuhaler doit être utilisé dans une position debout ou assise. Le dispositif est ouvert et apprêté en faisant glisser le levier. L'embout est ensuite placé dans la bouche et les lèvres fermées autour d'elle. La dose peut ensuite être inhalée et le dispositif fermé. Hypersensibilité à xinafoate de salmétérol ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Le traitement de l'asthme doit normalement suivre un programme par étapes. Serevent ne doit pas être utilisé (et ne suffit pas) comme premier traitement de l'asthme. Serevent ne remplace pas les corticostéroïdes par inhalation ou par voie orale dans l'asthme (voir section 4.1). Son utilisation est complémentaire. Les patients asthmatiques doivent être avertis de ne pas arrêter le traitement de stéroïdes, et non pour le réduire sans avis médical, même si elles se sentent mieux sur salmétérol. Serevent ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes aigus d'asthme pour lequel un bronchodilatateur inhalé rapide et courte durée d'action est nécessaire. Les patients doivent être avisés d'avoir leur médicament doit être utilisé pour le soulagement des symptômes aigus d'asthme disponibles à tout moment. L'augmentation de l'utilisation de bronchodilatateurs, notamment courte durée d'action inhalé 2 - agonistes, pour soulager les symptômes, indique la détérioration du contrôle de l'asthme. Dans ce cas, le patient doit consulter un médecin. Bien que Serevent peut être présenté comme thérapie d'appoint lorsque les corticostéroïdes inhalés ne fournissent pas un contrôle adéquat des symptômes de l'asthme, les patients ne devraient pas être lancés sur Serevent lors d'une grave exacerbation aiguë d'asthme, ou si elles ont détériore considérablement ou aiguë d'asthme. Les événements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement avec Serevent. Les patients devraient être invités à poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes de l'asthme demeurent incontrôlées ou empirent après l'initiation sur Serevent. Une détérioration soudaine et progressive de la maîtrise de l'asthme est potentiellement mortelle et le patient doit subir une évaluation médicale d'urgence. Il faudrait envisager d'augmenter la corticothérapie. Dans ces circonstances, la surveillance quotidienne du débit de pointe peut être souhaitable. Pour le traitement d'entretien de l'asthme salmétérol doit être administré en association avec des corticoïdes inhalés ou oraux. bronchodilatateurs de longue durée d'action ne devrait pas être le seul ou le principal traitement dans la thérapie de l'asthme d'entretien (voir section 4.1). Une fois que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, on peut envisager de réduire progressivement la dose de Serevent. Un examen régulier des patients que le traitement est démultipliée est important. La dose minimale efficace de Serevent doit être utilisé. Comme avec d'autres traitements par inhalation bronchospasme paradoxal peut se produire avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et la chute du débit expiratoire de pointe (DEP) après l'administration. Ce doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur inhalé à action rapide. Serevent Accuhaler doit être arrêté immédiatement, le patient a évalué, et si un traitement alternatif nécessaire institué (voir rubrique 4.8). Les effets secondaires pharmacologiques de bêta - 2 traitement par l'agoniste, tels que des tremblements, des palpitations subjectives et céphalées ont été rapportés, mais ont tendance à être transitoires et de réduire à la thérapie régulière (voir rubrique 4.8). Effets cardiovasculaires, tels que l'augmentation des taux de la pression artérielle et cardiaque systolique, peuvent parfois être vus avec tous les médicaments sympathomimétiques, surtout à doses supérieures aux doses thérapeutiques. Pour cette raison, le salmétérol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante. Serevent doit être administré avec prudence chez les patients atteints de thyréotoxicose. les niveaux de glucose dans le sang ont été très rares cas d'augmentation des concentrations de glucose sanguin (voir rubrique 4.8) et cela devrait être considéré lors de la prescription pour les patients ayant des antécédents de diabète sucré. Hypokaliémie potentiellement grave peut résulter de 2 thérapie agoniste. Une prudence particulière est conseillée dans l'asthme aigu sévère que cet effet peut être potentialisé par l'hypoxie et par un traitement concomitant avec des dérivés de la xanthine, des stéroïdes et diurétiques. taux sériques de potassium doivent être surveillés dans de telles situations. Les données d'un essai clinique (la recherche d'essai Salmeterol Multi-Centre Asthme, SMART) ont suggéré les patients afro-américains étaient à un risque accru d'événements ou de décès lors de l'utilisation du salmétérol par rapport au placebo liées respiratoires graves (voir rubrique 5.1). On ne sait pas si cela était dû à pharmacogénétique ou d'autres facteurs. Les patients d'origine africaine ou afro-antillaise noire devraient donc être invités à poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes de l'asthme sont restés incontrôlée ou aggraver tout en utilisant Serevent. L'utilisation concomitante de kétoconazole systémique augmente de manière significative l'exposition systémique au salmétérol. Cela peut conduire à une augmentation de l'incidence des effets systémiques (par exemple la prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Le traitement concomitant avec le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évitée à moins que les avantages l'emportent sur le risque potentiellement accru d'effets secondaires systémiques de traitement de salmétérol (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de l'utilisation correcte de leur inhalateur et leur technique vérifiés pour assurer la livraison optimale du médicament par inhalation dans les poumons. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions bloquants bêta-adrénergiques peut affaiblir ou antagoniser l'effet de salmétérol. bêtabloquants deux non sélectifs et sélectifs doivent être évités à moins que des raisons impérieuses de leur utilisation. Hypokaliémie potentiellement grave peut résulter de 2 thérapie agoniste. Une prudence particulière est conseillée dans l'asthme aigu sévère que cet effet peut être potentialisé par l'hypoxie et par un traitement concomitant avec des dérivés de la xanthine, des stéroïdes et diurétiques. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et le salmétérol (50 mcg par inhalation deux fois par jour) chez 15 sujets sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition de salmétérol plasmatique (1,4 fois la Cmax et 15 fois l'ASC ). Cela peut conduire à une augmentation de l'incidence des autres effets systémiques de traitement de salmétérol (par exemple de prolongation de l'intervalle QTc et palpitations) par rapport au salmétérol ou le traitement de kétoconazole seul (voir rubrique 4.4). Cliniquement effets significatifs ont pas été vus sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et le taux de potassium dans le sang. La co-administration avec le kétoconazole n'a pas augmenté la demi-vie d'élimination de salmétérol ou d'augmenter l'accumulation de salmétérol avec des doses répétées. L'administration concomitante de kétoconazole doit être évitée, sauf si les avantages l'emportent sur le risque potentiellement accru d'effets secondaires systémiques de traitement de salmétérol. Il est susceptible d'être un risque similaire de l'interaction avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, télithromycine, ritonavir). inhibiteurs du CYP3A4 modérés co-administration de l'érythromycine (500mg par voie orale trois fois par jour) et le salmétérol (50g inhalée deux fois par jour) dans 15 sujets en bonne santé pendant 6 jours ont donné lieu à une petite mais non statistiquement significative augmentation de l'exposition de salmétérol (1,4 fois Cmax et 1,2 fois l'ASC). La co-administration avec l'érythromycine n'a pas été associée à des effets indésirables graves. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Une quantité modérée de données cliniques sur les femmes enceintes (entre 300 à 1000 sur les résultats de la grossesse) indiquent pas malformatif ou foeto / toxicité néonatale du salmétérol. Les études animales ne révèlent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction, à l'exception de la preuve de certains effets néfastes sur le foetus à des doses très élevées (voir rubrique 5.3). À titre de mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Serevent pendant la grossesse. Les données disponibles pharmacodynamiques / toxicologiques chez l'animal ont montré une excrétion de salmétérol dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre / abstenir de la thérapie Serevent en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude sur l'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. réactions 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (1 / 10.000), y compris les cas isolés. événements communs et rares ont été généralement déterminées à partir des données d'essais cliniques. L'incidence sur le placebo n'a pas été prise en compte. Très rares événements sont généralement déterminées à partir des données post-commerTadalafilation spontanées. Les fréquences suivantes sont estimées à la dose standard de 50mcg deux fois par jour. Fréquences à la plus forte dose de 100mcg deux fois par jour ont également été prises pour tenir compte, le cas échéant. Système Organe Classe Les effets secondaires pharmacologiques de 2 traitement agoniste, tels que des tremblements, des palpitations subjectives et des maux de tête, ont été rapportés, mais ont tendance à être transitoires et de réduire à un traitement régulier. Tremor et tachycardie surviennent plus fréquemment lorsqu'il est administré à des doses supérieures à 50 mcg deux fois par jour. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via Yellow Card Scheme à: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Les symptômes et les signes Les signes et symptômes de salmétérol surdosage sont ceux typiques de la stimulation excessive 2- adrénergique y compris des vertiges, augmentation de la pression artérielle systolique, des tremblements, des maux de tête et de la tachycardie. En outre, l'hypokaliémie peut se produire et le taux de potassium sérique donc doit être surveillée. remplacement du potassium doit être envisagée. En cas de surdosage, le patient doit être traité avec soutien avec un suivi approprié si nécessaire. En outre la gestion devrait être comme cliniquement indiqué ou tel que recommandé par le centre antipoison national, le cas échéant. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Selective 2 adrénorécepteurs agonistes. Code ATC: R03AC12 salmétérol est sélectif (habituellement 12 heures) à action prolongée 2 - adrénergique d'agoniste avec une longue chaîne latérale qui se lie au site exo du récepteur. Ces propriétés pharmacologiques de salmétérol offrent une protection plus efficace contre la bronchoconstriction induite par l'histamine et produisent une plus longue durée de bronchodilatation, d'une durée d'au moins 12 heures, que les doses recommandées de conventionnelle courte durée d'action ce dernier persistant pendant plus de 30 heures après une dose unique lorsque le effet bronchodilatateur est plus évidente. dosage unique avec salmétérol atténue hyper-réactivité bronchique. Ces propriétés indiquent que le salmétérol a une activité non-bronchodilatateur supplémentaire, mais la signification clinique complète est pas encore clair. Le mécanisme est différent de l'effet anti-inflammatoire des corticostéroïdes, qui ne devraient pas être arrêtés ou réduits lorsque Serevent Accuhaler est prescrit. Salmétérol a été étudié dans le traitement des affections associées à la BPCO, et il a été démontré que pour améliorer les symptômes et de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie. Salmétérol agit comme un agoniste 2 sur le composant réversible de la maladie. a également été démontré Dans salmétérol in vitro pour augmenter la fréquence de battement ciliaire des cellules épithéliales bronchiques humaines, et aussi réduire un effet ciliotoxic de la toxine Pseudomonas sur l'épithélium bronchique des patients atteints de fibrose kystique. Asthme Essais cliniques Les Salmeterol Multi-centre Asthme Research Trial (SMART) SMART était un multi-centre, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles étude de 28 semaines aux États-Unis qui randomisé 13,176 patients au salmétérol (5012 ans de l'âge, l'asthme et si actuellement l'utilisation de médicaments de l'asthme (mais pas un BALA). ICS référence utilisent au début de l'étude a été enregistrée, mais pas obligatoire dans l'étude. le critère principal de SMART était le nombre combiné de décès et respiratory - respiratoires liés expériences mortelles liées principales conclusions de SMART:. critère principal Nombre d'événements du critère principal / nombre de patients 1. valeur de P non significative après ajustement pour les 2 analyses intermédiaires sur la comparaison d'efficacité primaire à partir d'une analyse log-rank stratifié par l'usage du tabac Il a une tendance à l'amélioration de la survie chez les sujets traités par Seretide comparé à un placebo plus de 3 ans mais cela n'a pas atteint la statistique p0.05 de niveau de signification. le pourcentage de patients qui sont morts dans les 3 ans en raison de causes liées à la MPOC était de 6,0 pour le placebo, 6.1 pour le salmétérol, 6,9 pour FP et 4,7 pour Seretide. Le nombre moyen d'exacerbations modérées à graves par an a été significativement réduit avec Seretide en comparaison avec le traitement avec le salmétérol, le FP et le placebo (taux moyen dans le groupe de Seretide 0,85 comparativement à 0,97 dans le groupe salmétérol, 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le placebo). Cela se traduit par une diminution du taux d'exacerbations modérées à sévères de 25 (CI 95: 19 à 31 p0.001), respectivement. Santé Qualité de vie liée, telle que mesurée par le St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) a été améliorée par tous les traitements actifs en comparaison avec le placebo. L'amélioration moyenne sur trois ans pour Seretide par rapport au placebo était -3.1 unités (95 CI: -4.1 à -2.1 p0.001) et par rapport à la PF était de 1,2 unités (p0.017). Une diminution de 4-unité est considérée comme cliniquement pertinente. estimée La probabilité d'avoir une pneumonie rapportée comme un événement indésirable de 3 ans était de 12,3 pour le placebo, 13,3 pour salmétérol, 18,3 pour FP et 19,6 pour Seretide (rapport de risque pour Seretide vs placebo: 1,64, 95 CI: 1,33 à 2,01, le ratio p de danger pour Seretide vs placebo: 1,22, 95 CI:. 0,87 à 1,72, p0.248 5.2 propriétés pharmacocinétiques salmétérol agit localement dans le poumon, les taux plasmatiques ne sont pas prédictifs des effets thérapeutiques en outre, il existe des données limitées disponibles uniquement sur la pharmacocinétique de. salmétérol en raison de la difficulté technique de dosage du médicament dans le plasma en raison des très faibles concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques (environ 200 pg / ml ou moins) obtenus après l'administration par inhalation. après le dosage régulier avec le xinafoate de salmétérol, l'acide xinafoïque peut être détectée dans le circulation systémique, atteignant des concentrations de l'état d'équilibre d'environ 100 ng / ml. Ces concentrations sont jusqu'à 1000 fois plus faible que l'état d'équilibre observés dans les études de toxicité. Ces concentrations en dosage régulier à long terme (plus de 12 mois) chez les patients présentant une obstruction des voies respiratoires , ont été montré pour produire aucun effet néfaste. 5.3 Données de sécurité précliniques Dans les études de reproduction chez les animaux, des effets sur le fœtus, typiques d'un agoniste 2, ont été observés à des doses très élevées. Xinafoate n'a produit aucune toxicité génétique dans une série d'études utilisant soit des systèmes de cellules procaryotes ou eucaryotes in vitro ou in vivo chez le rat. Les études à long terme avec le xinafoate de salmétérol, induite par classe liées tumeurs bénignes du muscle lisse dans le mésovarium des rats et l'utérus de souris. La littérature scientifique et nos propres études pharmacologiques offrent une bonne preuve que ces effets sont spécifiques à l'espèce et ne sont pas pertinents pour une utilisation clinique. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients