Requip

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DESCRIPTION REQUIP (chlorhydrate de ropinirole) est un non-ergoline agoniste de la dopamine administrée par voie orale. Il est le sel de chlorhydrate de 4-2- (dipropylamino) éthyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one monochlorhydrate et a une formule empirique C 16 H 24 N 2 OHCl. Le poids moléculaire est 296,84 (260,38 comme base libre). La formule développée est la suivante: chlorhydrate de ropinirole est un blanc de solide jaune avec un intervalle de fusion de 243C et une solubilité de 133 mg / ml dans l'eau. Chaque pelliculé pentagonal TILTAB C jaune n ° 6 aluminium lake, hypromellose, les oxydes de fer, le polyéthylène glycol, le polysorbate 80, le dioxyde de titane. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action REQUIP est un agoniste de la dopamine non-ergoline avec une haute spécificité in vitro relative et l'activité intrinsèque complète au niveau des sous-types de récepteurs de la dopamine D 2 et D 3, la liaison avec une affinité supérieure à D 3 que de D 2 ou D 4 sous-types de récepteurs . Ropinirole a une affinité modérée en in vitro pour les récepteurs opioïdes. Ropinirole et ses métabolites ont négligeables affinité in vitro pour la dopamine D 1. 5-HT 1. 5-HT 2. benzodiazépine, GABA, muscariniques, alpha 1 -, alpha 2 -, et les bêta-adrénergiques. La maladie de Parkinson Le mécanisme d'action précis de REQUIP en tant que traitement pour la maladie de Parkinson est inconnue, bien que l'on croit être due à la stimulation post-synaptique de la dopamine D 2 - type des récepteurs à l'intérieur du noyau caudé et le putamen du cerveau. Cette conclusion est étayée par des études qui montrent que le ropinirole améliore la fonction motrice dans divers modèles animaux de la maladie de Parkinson. En particulier, le ropinirole atténue les déficits moteurs induits par lesioning la voie dopaminergique nigro d'ordre avec la neurotoxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) chez les primates. La pertinence de D 3 la liaison du récepteur dans la maladie de Parkinson est inconnue. Syndrome des jambes sans repos (SJSR) Le mécanisme d'action précis de REQUIP comme un traitement pour le syndrome des jambes sans repos (aussi connu comme le syndrome Ekbom) est inconnue. Bien que la physiopathologie du SJSR est largement inconnue, la preuve neuropharmacologiques suggère l'implication du système dopaminergique primaire. La tomographie par émission tomographique (PET) études suggèrent qu'un striatum dysfonctionnement dopaminergique présynaptique légère peut être impliquée dans la pathogenèse de la RLS. Des études de pharmacologie clinique Chez les sujets normotendus sains, des doses orales uniques de REQUIP dans l'intervalle de 0,01 à 2,5 mg avaient peu ou pas d'effet sur les taux de pression artérielle et de pouls supination. Au repos, REQUIP a entraîné une diminution de la tension systolique et diastolique pression artérielle à des doses supérieures à 0,25 mg. Chez certains sujets, ces changements ont été associés à l'apparition de symptômes orthostatique, bradycardie et, dans un cas, transitoire arrêt sinusal avec syncopes. Avec des doses répétées et la titration lente jusqu'à 4 mg une fois par jour chez des volontaires sains, l'hypotension orthostatique ou d'effets indésirables liés à l'hypotension ont été observées dans 13 des sujets sur REQUIP et aucun des sujets sous placebo. Le mécanisme d'hypotension orthostatique induite par REQUIP est présumée être due à une D 2 médiée émoussement de la réponse noradrénergique à la position debout et la diminution subséquente de la résistance vasculaire périphérique. Nausée est un symptôme concomitant commun des signes et symptômes orthostatique. Aux doses orales aussi faibles que 0,2 mg, REQUIP supprimé les concentrations de prolactine sérique chez des volontaires sains de sexe masculin. REQUIP n'a eu aucun effet lié à la dose sur la forme d'onde ECG et du rythme chez les jeunes, en bonne santé, les bénévoles de sexe masculin dans la gamme de 0,01 à 2,5 mg. REQUIP n'a eu aucun effet dose ou sur l'exposition sur l'intervalle QT moyen de femmes volontaires titrés à des doses allant jusqu'à 4 mg / jour de sexe masculin en bonne santé et. L'effet de REQUIP sur l'intervalle QT à des expositions supérieures réalisée soit en raison d'interactions médicamenteuses ou à des doses utilisées dans la maladie de Parkinson n'a pas été systématiquement évalué. Pharmacokinetics Absorption, Distribution, Métabolisme et élimination La pharmacocinétique du ropinirole sont similaires chez les patients de la maladie de Parkinson et les patients atteints du syndrome des jambes sans repos. Le ropinirole est rapidement absorbé après administration par voie orale, pour atteindre la concentration maximale en environ 1-2 heures. Dans les études cliniques, plus de 88 d'une dose radiomarquée a été récupérée dans l'urine et la biodisponibilité absolue était de 55, ce qui indique un effet de premier passage. La biodisponibilité relative d'un comprimé par rapport à une solution orale est 85. Les aliments ne modifient le degré d'absorption du ropinirole, bien que son T max est augmentée de 2,5 heures et son C max est diminuée d'environ 25 lorsque le médicament est pris avec un haut repas - Fat. La clairance du ropinirole après administration par voie orale à des patients est de 47 L / h (cv 45) et sa demi-vie d'élimination est d'environ 6 heures. Le ropinirole est largement métabolisée par le foie en métabolites inactifs et affiche de cinétique linéaire sur la gamme de dosage thérapeutique de 1 à 8 mg 3 fois par jour. sont attendus concentrations à l'état d'équilibre à atteindre dans les 2 jours suivant l'administration. Accumulation sur le dosage multiple est prédictive d'une seule dose. Le ropinirole est largement distribué dans tout le corps, avec un volume apparent de distribution de 7,5 L / kg (cv 32). Il est jusqu'à 40 lié aux protéines plasmatiques et a un rapport sang-plasma de 1: 1. Les principales voies métaboliques sont N-despropylation et hydroxylation pour former le N-despropyl inactif et métabolites hydroxy. Les études in vitro indiquent que la majeure cytochrome P450 isoenzyme impliquée dans le métabolisme du ropinirole est CYP1A2, une enzyme connue pour être stimulé par le tabagisme et l'oméprazole, et inhibent, par exemple, la fluvoxamine, la mexilétine, ainsi que les fluoroquinolones plus anciennes telles que la ciprofloxacine et norfloxacine. Le métabolite N-despropyl est converti en un carbamyle glucuronide, un acide carboxylique, et la N-despropyl métabolites hydroxylés. Le métabolite hydroxy du ropinirole est rapidement glucuronidated. Moins de 10 de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines. N-despropyl ropinirole est le principal métabolite dans l'urine (40), suivie par le métabolite d'acide carboxylique (10), et le glucuronide du métabolite hydroxylé (10). P450 Interaction Les études de métabolisme in vitro ont montré que CYP1A2 est la principale enzyme responsable du métabolisme du ropinirole. Il a été démontré inhibiteurs ou inducteurs de cette enzyme à modifier son jeu quand coadministered avec ropinirole. Par conséquent, si le traitement avec un médicament connu pour être un puissant inhibiteur du CYP1A2 est arrêté ou démarré pendant le traitement par REQUIP, l'ajustement de la dose de REQUIP peut être nécessaire. Les sous-groupes de population Comme le traitement par REQUIP est initiée à une faible dose et augmenté progressivement vers le haut en fonction de la tolérance clinique pour obtenir l'effet thérapeutique optimal, l'ajustement de la dose initiale fondée sur le sexe, le poids ou l'âge ne sont pas nécessaires. La clairance orale Âge du ropinirole est réduite de 30 chez les patients de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes. Ajustement de la posologie est pas nécessaire chez les personnes âgées les (de plus de 65 ans), que la dose de ropinirole doit être titré individuellement à la réponse clinique. Sexe Féminin et les patients masculins ont montré la clairance orale similaire. Race L'influence de la race sur la pharmacocinétique du ropinirole n'a pas été évaluée. devrait Cigarette Fumer pour augmenter la clairance du ropinirole depuis CYP1A2 est connue pour être induite par le tabagisme. Dans une étude chez des patients atteints du SJSR, les fumeurs (n 7) ont eu une participation d'environ 30 inférieure C max et AUC inférieure 38 que ne les non-fumeurs (n 11), lorsque ces paramètres ont été normalisées pour la dose. Insuffisance rénale Basé sur une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence n'a été observée dans la pharmacocinétique du ropinirole chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min.) Par rapport à une population d'âge correspondant à la clairance de la créatinine supérieure à 50 ml / min . Par conséquent, aucune adaptation posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L'utilisation de REQUIP chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'a pas été étudiée. L'effet de l'hémodialyse sur l'élimination du médicament est inconnue, mais en raison du volume apparent relativement élevé de la répartition de ropinirole (525 L), le retrait du médicament par hémodialyse est improbable. Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du ropinirole n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Ces patients peuvent avoir des concentrations plasmatiques plus élevées et la clairance inférieure du médicament que les patients ayant une fonction hépatique normale. Le médicament doit être titré avec prudence dans cette population. Autres maladies de l'analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucune modification de la clairance orale du ropinirole chez les patients atteints de maladies concomitantes telles que l'hypertension, la dépression, l'ostéoporose / l'arthrite, et l'insomnie par rapport aux patients atteints de la maladie de Parkinson seulement. Essais cliniques Maladie de Parkinson L'efficacité de REQUIP dans le traitement de la maladie de Parkinson a été évaluée dans un programme de développement de médicaments multinationale composée de 11 essais contrôlés randomisés. Quatre ont été menées chez des patients avec une maladie de Parkinson précoce et aucun élément levodopa (L-dopa), et 7 ont été menées chez des patients ayant une maladie avancée Parkinsons avec concomitante L-dopa. Parmi ces 11 études, 3 études contrôlées par placebo fournissent la preuve la plus convaincante de ropiniroles efficacité dans la gestion des patients atteints de la maladie de Parkinson qui ont été et ne recevaient pas concomitante L-dopa. Deux de ces 3 essais inscrits patients avec une maladie de Parkinson précoce (sans L-dopa) et 1 patients inscrits recevant L-dopa. Dans ces études, une série de mesures ont été utilisés pour évaluer les effets du traitement (par exemple la maladie de Parkinson Rating Scale UPDRS Unified scores Clinical Global Impression CGI, journaux des patients d'enregistrement du temps sur et en dehors, et la tolérabilité de réduction de la dose de L-dopa). Dans les deux études de la maladie de Parkinson précoce (sans L-dopa) patients, le composant de moteur (partie III) de l'UPDRS est l'évaluation des résultats primaires. L'UPDRS est un multi-point échelle de notation 4-partie destinée à évaluer la mise en (Partie I), les activités de la vie quotidienne (Partie II), les performances du moteur (Partie III), et les complications de la thérapie (Partie IV). Partie III de la UPDRS contient 14 articles conçus pour évaluer la gravité des résultats du moteur de cardinal chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (par exemple tremblements, rigidité, bradykinésie, instabilité posturale, etc.) ont marqué pour différentes régions du corps et a un maximum (pire) score de 108. les répondeurs ont été définis comme des patients ayant au moins une réduction de 30 dans la partie III partition. Dans l'étude de la maladie de Parkinson avancée (avec L-dopa) patients, à la fois la réduction en pour cent éveillés spentoff de temps et la capacité de réduire l'utilisation quotidienne de L-dopa ont été évalués en tant que critère combiné et individuellement. Les études chez les patients atteints de la maladie de Parkinson précoce (sans L-dopa) Une étude de thérapie précoce était une étude multicentrique de 12 semaines dans laquelle 63 patients (41 sur REQUIP) avec la maladie de Parkinson idiopathique de façon concomitante des médicaments anti-Parkinson (mais pas L-dopa) ont été randomisés soit REQUIP, soit un placebo. Les patients avaient une durée moyenne de la maladie d'environ 2 ans. Les patients étaient admissibles si elles présentent une bradykinésie et au moins le tremblement, la rigidité, ou une instabilité posturale. En outre, ils doivent avoir été classés comme Hoehn Yahr stade I-IV. Cette échelle, allant de l'implication unilatérale I avec atteinte minimale à V confiné au fauteuil roulant ou un lit, est un instrument standard utilisé pour les patients mise en scène avec la maladie de Parkinson. La principale mesure des résultats dans cet essai était la proportion de patients présentant une diminution (par rapport à la ligne de base) d'au moins 30 dans le score moteur UPDRS. Les patients ont été titrés jusqu'à 10 semaines, à partir de 0,5 mg deux fois par jour, avec des incréments hebdomadaires de 0,5 mg deux fois par jour à un maximum de 5 mg deux fois par jour. Une fois que les patients ont atteint leur dose maximale tolérée (ou 5 mg deux fois par jour), ils ont été maintenus à cette dose par 12 semaines. La dose moyenne obtenue par les patients à fin de l'étude était de 7,4 mg / jour. A la fin de 12 semaines, 71 des patients traités par REQUIP étaient répondeurs, comparativement à 41 des patients du groupe placebo (p 0,021). Des différences statistiquement significatives entre le pourcentage de répondeurs sur REQUIP par rapport au placebo ont été observées après 8 semaines de traitement. En outre, l'amélioration du pourcentage moyen de la ligne de base dans le score total du moteur était de 43 chez les patients traités par REQUIP contre 21 chez les patients traités avec le placebo (p 0,018). Des différences statistiquement significatives dans UPDRS score moteur entre REQUIP et le placebo ont été observées après 2 semaines de traitement. La dose quotidienne moyenne au cours de laquelle une réduction de 30 à UPDRS score moteur a été soutenue était de 4 mg. Le deuxième essai dans la maladie de Parkinson précoce (sans L-dopa) patients était une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo, de 6 mois. Les patients étaient essentiellement semblables à ceux de l'étude décrite ci-dessus l'utilisation concomitante de sélégiline a été autorisé, mais les patients ne sont pas autorisés à utiliser anticholinergiques ou amantadine pendant l'étude. Les patients avaient une durée moyenne de la maladie de 2 ans et limitée (pas plus d'une période de 6 semaines) ou sans exposition préalable à la L-dopa. La dose de départ de REQUIP dans cet essai était de 0,25 mg 3 fois par jour. La dose a été ajustée à intervalles hebdomadaires par incréments de 0,25 mg 3 fois par jour à une dose de 1 mg 3 fois par jour. D'autres titrages à des intervalles hebdomadaires étaient à des incréments de 0,5 mg 3 fois par jour jusqu'à la dose de 3 mg 3 fois par jour, puis chaque semaine par incréments de 1 mg 3 fois par jour. Les patients devaient être titrés à une dose d'au moins 1,5 mg 3 fois par jour, puis à sa dose maximale tolérée, jusqu'à un maximum de 8 mg trois fois par jour. La dose moyenne atteint chez les patients à fin de l'étude était de 15,7 mg / jour. La principale mesure de l'efficacité était la réduction de pour cent en moyenne (amélioration) par rapport au départ du score UPDRS moteur. Dans cette étude, 241 patients ont été recrutés. A la fin de l'étude de 6 mois, les patients traités par REQUIP avaient 22 amélioration du score du moteur, par rapport à un 4 aggravation dans le groupe placebo (p0.001). Des différences statistiquement significatives dans l'amélioration de score moteur UPDRS entre REQUIP et le placebo ont été observés après 12 semaines de traitement. Étude chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avancée (Avec L-dopa) Cette double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, essai de 6 mois a évalué 148 patients (Hoehn Yahr II-IV) qui ne sont pas contrôlés de manière adéquate sur la L-dopa. Les patients de cette étude avaient une durée moyenne de la maladie d'environ 9 ans, avaient été exposés à la L-dopa pendant environ 7 ans et ont connu des périodes d'arrêt avec un traitement L-dopa. Les patients recevant déjà des doses stables de sélégiline, amantadine, et / ou des agents anticholinergiques pourraient continuer sur ces agents pendant l'étude. Les patients ont commencé à une dose de 0,25 mg 3 fois par jour de REQUIP et titrés vers le haut par des intervalles hebdomadaires jusqu'à ce qu'une réponse thérapeutique optimale a été atteint. La dose maximale de médicament à l'étude était de 8 mg 3 fois par jour. Tous les patients ont dû être titrée d'au moins une dose de 2,5 mg 3 fois par jour. Les patients peuvent ensuite être maintenus à ce niveau de dose ou supérieur pour le reste de l'étude. Une fois une dose de 2,5 mg 3 fois par jour a été atteint, les patients ont subi une réduction obligatoire dans leur dose L-dopa, qui sera suivie par des réductions obligatoires supplémentaires avec escalade continue de la dose de REQUIP. La réduction de la dose de L-dopa ont également été autorisées si les patients ont présenté des événements indésirables que l'enquêteur considérés comme liés au traitement dopaminergique. La dose moyenne atteint au point final d'étude était de 16,3 mg / jour. Le critère principal était la proportion de patients répondeurs, défini comme les patients qui ont été en mesure à la fois pour parvenir à une diminution (par rapport à la ligne de base) d'au moins 20 dans leur dose L-dopa et une diminution d'au moins 20 dans la proportion du temps éveillé la condition d'arrêt (une période de temps au cours de la journée lorsque des patients sont particulièrement immobile), tel que déterminé par le journal du patient. En outre, la variation moyenne de la valeur de base pour cent de la dose quotidienne de L-dopa a été examinée. Au bout de 6 mois, 28 des patients traités par REQUIP ont été classés comme répondeurs (basé sur critère combiné), tandis que 11 des patients traités avec le placebo étaient répondeurs (p 0,02). Sur la base des réductions de protocole mandaté dans le dosage L-dopa avec des doses croissantes de REQUIP, les patients traités par REQUIP avaient un 19,4 signifie réduction de la dose de L-dopa alors que les patients traités par placebo ont eu une 3 réduction (p0.001). réduction de la dose de L-dopa a également été autorisé au cours de l'étude, si dyskinésies ou d'autres effets dopaminergiques se sont produits. Dans l'ensemble, la réduction de la dose de L-dopa a été soutenue dans 87 des patients traités par REQUIP et 57 des patients sous placebo. En moyenne, la dose de L-dopa a été réduite de 31 chez les patients traités par REQUIP. Le nombre moyen d'heures de repos par jour au cours de référence était de 6,4 heures pour les patients traités par REQUIP et 7,3 heures pour les patients traités avec le placebo. A la fin de l'étude de 6 mois, les patients traités par REQUIP avait une moyenne de 4,9 heures par jour de temps libre, alors que les patients traités par placebo ont eu une moyenne de 6,4 heures par jour de congé. Syndrome des jambes sans repos (SJSR) L'efficacité de REQUIP dans le traitement du SJSR a été démontrée dans randomisée, en double aveugle, les études contrôlées versus placebo chez des adultes diagnostiqués avec RLS en utilisant les jambes sans repos international Syndrome du Groupe d'étude Critères de diagnostic (voir INDICATIONS ET USAGE). Les patients devaient avoir une histoire d'un minimum de 15 épisodes RLS / mois au cours du mois précédent et un score total de 15 sur l'échelle d'évaluation internationale RLS (échelle IRLS) au départ. Les patients atteints de SJSR secondaire à d'autres conditions (par exemple la grossesse, l'insuffisance rénale et l'anémie) ont été exclus. Toutes les études utilisées dosage flexible, avec des patients qui entreprennent une thérapie à 0,25 mg une fois par jour REQUIP. Les patients ont été titrés en fonction de la réponse clinique et de la tolérance de plus de 7 semaines à un maximum de 4 mg une fois par jour. Toutes les doses ont été prises entre 1 et 3 heures avant le coucher. Diverses mesures ont été utilisés pour évaluer les effets du traitement, y compris l'échelle IRLS et Impression Improvement-Global Clinical Global (CGI-I) scores. L'échelle IRLS contient 10 articles conçus pour évaluer la gravité des symptômes sensoriels et moteurs, troubles du sommeil, somnolence diurne, et l'impact sur les activités de la vie quotidienne et de l'humeur associée à RLS. La gamme des scores est de 0 à 40, 0 étant l'absence de symptômes du SJSR et 40 symptômes les plus graves. Trois des études contrôlées utilisées le changement de base dans l'échelle IRLS à la semaine 12 critère que le critère principal d'efficacité. Trois cent quatre-vingt patients ont été randomisés pour recevoir REQUIP (n 187) ou un placebo (n 193) dans une étude américaine 284 ont été randomisés pour recevoir soit REQUIP (n 146) ou un placebo (n 138) dans une étude multinationale (hors Etats-Unis) et 267 les patients ont été randomisés pour REQUIP (n 131) ou un placebo (n 136) dans une étude multinationale (y compris des États-Unis). A travers les 3 études, la durée moyenne du SJSR était de 16 à 22 ans (intervalle de 0 à 65 ans), l'âge moyen était environ 54 ans (intervalle de 18 à 79 ans), et environ 61 étaient des femmes. La dose moyenne à la semaine 12 était d'environ 2 mg / jour pour les 3 études. Dans tous les 3 études, une différence statistiquement significative entre le groupe de traitement recevant REQUIP et le groupe de traitement recevant le placebo a été observée à la semaine 12 pour les deux la variation moyenne par rapport au départ dans le SILR échelle score total et le pourcentage de patients classés comme répondeurs (beaucoup amélioré ou très nettement améliorée) sur le CGI-I (voir le tableau 1). Tableau 1. Variation moyenne en SILR Note et Pourcentage intervenants sur l'entretien CGI-I à long terme de l'efficacité dans le traitement du SJSR a été démontrée dans une étude de 36 semaines. Après une phase de traitement en simple aveugle de 24 semaines (doses flexibles de REQUIP de 0,25 à 4 mg une fois par jour), les patients qui étaient répondeurs (définis comme une baisse de 6 points sur le SILR échelle score total par rapport à la ligne de base) ont été randomisés en deux la mode - blind au placebo ou à la poursuite de REQUIP pour 12 semaines supplémentaires. La rechute était définie comme une augmentation d'au moins 6 points sur la SILR Échelle score total à un score total d'au moins 15, ou de retrait en raison du manque d'efficacité. Pour les patients qui étaient répondeurs à la semaine 24, la dose moyenne de ropinirole était de 2 mg (comprise entre 0,25 et 4 mg). Les patients ont continué sur REQUIP a démontré un taux de rechute significativement plus faible par rapport aux patients randomisés au placebo (32,6 vs 57,8, p 0,0156). INDICATIONS ET USAGE Parkinsons Disease Requip est indiqué pour le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. L'efficacité de REQUIP a été démontrée dans des essais randomisés contrôlés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson précoce qui ne recevaient pas le traitement L-dopa concomitante, ainsi que chez les patients ayant une maladie avancée sur concomitante L-dopa (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Essais cliniques). Restless Legs Syndrome REQUIP est indiqué pour le traitement des formes modérées à graves du syndrome des jambes sans repos primaire (RLS). critères diagnostiques clés pour RLS sont: une envie de bouger les jambes habituellement accompagnées ou causées par des sensations de jambes inconfortables et désagréables symptômes commencent ou aggravent pendant les périodes de repos ou d'inactivité telles que couchée ou assise symptômes sont partiellement ou totalement soulagé par le mouvement comme la marche ou étirement au moins aussi longtemps que l'activité continue et les symptômes sont pires ou se produire que dans la soirée ou la nuit. Difficulté à se endormir peut souvent être associé à SJSR modéré à sévère. CONTRE-INDICATIONS REQUIP est contre-indiqué pour les patients présentant une hypersensibilité connue au produit. AVERTISSEMENTS somnolence pendant les activités de la vie quotidienne des patients traités par REQUIP ont rapporté endormir engagés dans des activités de la vie quotidienne, y compris le fonctionnement des véhicules à moteur, ce qui a parfois causé des accidents. Bien que bon nombre de ces patients ont rapporté une somnolence tandis que sur REQUIP, certains ont perçu qu'ils avaient pas de signes avant-coureurs tels que la somnolence excessive, et croyait qu'ils étaient alertes immédiatement avant l'événement. Certains de ces événements ont été signalés le plus tard 1 an après l'initiation du traitement. Dans les essais cliniques contrôlés, somnolence était un phénomène courant chez les patients recevant REQUIP et est plus fréquente dans la maladie de Parkinson (jusqu'à 40 REQUIP, 6 placebo) que dans le syndrome des jambes sans repos (12 REQUIP, 6 placebo). De nombreux experts cliniques estiment que endormir tout en exerçant des activités de la vie quotidienne se produit toujours dans un cadre de somnolence préexistant, bien que les patients ne peuvent pas donner une telle histoire. Pour cette raison, les prescripteurs doivent réévaluer en permanence des patients pour une somnolence, d'autant plus que certains des événements se produisent bien après le début du traitement. Les prescripteurs doivent également être conscients que les patients ne peuvent pas reconnaître la somnolence jusqu'à directement interrogé sur la somnolence au cours des activités spécifiques. Avant de commencer le traitement avec REQUIP, les patients doivent être informés de la possibilité de développer la somnolence et spécifiquement interrogés sur les facteurs qui peuvent augmenter le risque avec REQUIP tels que les médicaments sédatifs concomitants, la présence de troubles du sommeil (autres que des jambes sans repos Syndrome), et les médicaments concomitants que les niveaux augmentation de ropinirole plasmatiques (par exemple ciprofloxacinsee des PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses). Si un patient développe une somnolence importante de la journée ou des épisodes de somnolence pendant les activités qui nécessitent une participation active (par exemple des conversations, manger, etc.), REQUIP devrait normalement être interrompu. (Voir POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION pour les guider dans l'arrêt REQUIP.) Si une décision est prise de poursuivre REQUIP, les patients doivent être informés de ne pas driveand d'éviter d'autres activités potentiellement dangereuses. Il n'y a pas suffisamment d'informations pour établir que la réduction de la dose éliminera les épisodes d'endormissement pendant les activités de la vie quotidienne. Syncope Syncope, parfois associée à une bradycardie, a été observée en association avec ropinirole dans les deux patients atteints de maladies de Parkinson et les patients atteints de SJSR. Dans les 2, les études contrôlées par placebo en double aveugle de REQUIP chez les patients atteints de la maladie de Parkinson qui ne sont pas traités par la L-dopa, 11,5 (18 sur 157) des patients sous REQUIP syncopes avait comparé à 1,4 (2 147) des patients dans le groupe placebo. La plupart de ces cas se sont produits plus de 4 semaines après le début du traitement par REQUIP, et étaient généralement associés à une augmentation récente de la dose. Sur 208 patients traités à la fois avec L-dopa et REQUIP dans les essais de la maladie de Parkinson avancés contrôlés par placebo, on a signalé des syncopes en 6 (2,9) par rapport à 2 120 (1,7) des patients sous placebo / L-dopa. Chez les patients atteints du SJSR, de 496 patients traités par REQUIP dans les essais contrôlés par placebo de 12 semaines, il y avait des rapports de syncopes en 5 (1,0) par rapport à 1 500 (0,2) chez les patients traités avec le placebo. Parce que les études de Requip exclu les patients présentant une maladie cardiovasculaire significative, on ne sait pas dans quelle mesure les chiffres d'incidence estimés appliquent à la maladie ou RLS Parkinsons patients dans la pratique clinique. Par conséquent, les patients atteints de maladies cardiovasculaires graves doivent être traités avec prudence. Deux des 47 maladies de Parkinson patients volontaires inscrits dans la phase 1 des études avaient syncopes après une dose de 1 mg. Dans 2 études chez les patients SJSR qui ont utilisé un schéma de titration forcée et le défi orthostatique avec une surveillance intensive de la pression artérielle, 1 sur 55 patients atteints de SJSR traités par REQUIP comparativement à 0 des 27 patients recevant le placebo ont rapporté des syncopes. Dans la phase 1 des études dont 110 volontaires en bonne santé, 1 patient, hypotension, bradycardie, développé et arrêt sinusal de 26 secondes accompagnés de syncope du patient récupéré spontanément sans intervention. Un autre volontaire sain rapporté syncopes. Symptomatique agonistes dopaminergiques Hypotension, dans les études cliniques et l'expérience clinique, semblent altérer la régulation systémique de la tension artérielle, avec résultant hypotension orthostatique, en particulier pendant l'escalade de dose. les patients atteints de la maladie de Parkinson, en outre, semblent avoir une capacité altérée pour répondre à un défi postural. Pour ces raisons, les patients de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques habituellement (1) nécessitent une surveillance attentive des signes et des symptômes d'hypotension orthostatique, en particulier pendant l'escalade de dose, et (2) doivent être informés de ce risque (voir des PRÉCAUTIONS: Information pour les patients). Bien que les essais cliniques ne sont pas conçus pour surveiller systématiquement la pression artérielle, il y avait des cas signalés individuels d'hypotension orthostatique dans la maladie de Parkinson précoce (sans L-dopa) chez les patients traités par REQUIP. La plupart de ces cas se sont produits plus de 4 semaines après le début du traitement par REQUIP et étaient généralement associés à une augmentation récente de la dose. En 12 semaines d'essais contrôlés par placebo de patients avec RLS, l'événement indésirable hypotension orthostatique a été rapportée par 4 496 patients (0,8) traités par REQUIP comparativement à 2 500 patients (0,4) recevant le placebo. Dans deux études de phase 2 chez des patients souffrant du SJSR qui ont utilisé un schéma de titration forcée et défis orthostatique avec une surveillance intensive de la pression artérielle, 14 des 55 patients (25) recevant REQUIP ont connu un événement indésirable d'hypotension ou d'hypotension orthostatique. Comme cela est décrit ci-dessus, une autre patient a été noté pour avoir un épisode de syncope vasovagale (même si aucun enregistrement de la pression artérielle a été documentée). Aucun des 27 patients recevant le placebo a eu un événement indésirable similaire. Dans ces études, 11 des 55 patients (20) recevant REQUIP et 3 des 26 patients (12) qui avait des évaluations de la pression artérielle après la dose suivante placebo, a connu une baisse de la pression artérielle orthostatique d'au moins 40 mm Hg systolique et / ou au moins 20 mm Hg diastolique pas tous ces changements ont été associés à des symptômes cliniques. Sauf pour son caractère forcé ces études ont utilisé un programme de titration similaire à celles dans la phase 3 des essais d'efficacité. Dans la phase 1 des études de REQUIP qui comprenait 110 volontaires sains, 9 sujets avaient documenté hypotension orthostatique symptomatique. Ces épisodes sont apparus principalement à des doses supérieures à 0,8 mg et ces doses sont plus élevées que les doses de départ recommandées soit pour les patients atteints de la maladie de Parkinson ou les patients atteints de SJSR. Dans 8 de ces 9 personnes, l'hypotension était accompagné de bradycardie, mais n'a pas développé en syncopes (voir paragraphe Syncope). Aucun de ces événements a entraîné la mort ou l'hospitalisation. L'une des 47 maladies de Parkinson patients volontaires inscrits dans la phase 1 des études ont documenté l'hypotension suite à une dose de 2 mg à 2 reprises. Hallucinations En double aveugle, les études en début de thérapie contrôlée par placebo chez des patients atteints de la maladie de Parkinson qui ne sont pas traités avec la L-dopa, 5.2 (8 157) des patients traités par REQUIP ont rapporté les hallucinations, comparativement à 1,4 des patients sous placebo ( 2 147). Parmi les patients recevant à la fois REQUIP et L-dopa dans la maladie de Parkinson avancée (avec L-dopa) les études, 10.1 (21 208) ont été signalés à avoir des hallucinations, comparativement à 4,2 (5 120) des patients traités par placebo et L - dopa. Hallucinations étaient d'une gravité suffisante pour provoquer l'arrêt du traitement dans 1,3 de la maladie de Parkinson précoce (sans L-dopa) patients et 1,9 de la maladie de Parkinson avancée (avec L-dopa) patients, comparativement à 0 et 1,7 des patients sous placebo, respectivement. Chez les patients atteints du SJSR, des hallucinations ont été rapportées par 0 des patients traités par REQUIP (0 à 496) par rapport à 0,2 des patients ayant reçu le placebo (1 sur 500) dans les essais contrôlés par placebo de 12 semaines dans le prémarketing long terme open-label études, 0,5 des patients ont rapporté des hallucinations pendant le traitement par REQUIP (2 390), mais n'a pas interrompre le traitement et les symptômes ont disparu. PRÉCAUTIONS Généralités Dyskinésie REQUIP peuvent potentialiser les effets secondaires dopaminergiques de la L-dopa et peut provoquer et / ou exacerber une dyskinésie préexistante chez les patients traités avec la L-dopa pour la maladie de Parkinson. La diminution de la dose de L-dopa peut améliorer cet effet secondaire. Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique est nécessaire chez les patients présentant une légère à modérée d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL / min). L'utilisation de REQUIP chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'a pas été étudiée. Insuffisance hépatique Les pharmacocinétique du ropinirole n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Puisque les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent avoir des niveaux plasmatiques plus élevées et la clairance inférieure, REQUIP doit être titré avec prudence chez ces patients. Événements signalés Avec dopaminergique Thérapie du Retrait Hyperpyrexia et Confusion Bien que non rapportés avec REQUIP, un complexe de symptômes ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques (caractérisé par une température élevée, la rigidité musculaire, altération de la conscience, et l'instabilité autonome), sans autre étiologie évidente, a été rapportés en association avec une réduction rapide de la dose, le retrait ou la modification dans le traitement anti-parkinsonien. Complications fibrotiques Des cas de fibrose rétropéritonéale, infiltrats pulmonaires, épanchement pleural, d'épaississement pleural, péricardite et valvulopathie cardiaque ont été rapportés chez certains patients traités par des agents dopaminergiques dérivés de l'ergot. Bien que ces complications puissent disparaître lorsque le médicament est arrêté, la résolution complète ne se produit pas toujours. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Protégez de la lumière et de l'humidité. Tous les droits sont réservés. Lisez les informations à chaque fois que vous obtenez plus de médicaments. Il peut y avoir de nouvelles informations. Il ne comprend pas tout ce qu'il ya à savoir sur votre médicament. Tous les droits sont réservés. Lisez les informations à chaque fois que vous obtenez plus de médicaments. Il peut y avoir de nouvelles informations. Il ne comprend pas tout ce qu'il ya à savoir sur votre médicament. Tous les droits sont réservés.