Tamoxifen 101

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Bibliothèque nationale américaine de médecine d'alerte clinique: traitement adjuvant du cancer du sein - Tamoxifen Mise à jour du National Cancer Institute (NCI) 30 Novembre, 1995 Résumé: L'Institut national du cancer veut apporter de nouvelles informations concernant la durée optimale d'adjuvant au tamoxifène thérapie à l'attention des cliniciens . Les résultats récents de la Breast National Surgical Adjuvant et Bowel Project (NSABP) Protocole B-14, qui a évalué 5 ans contre 10 ans de tamoxifène adjuvant du cancer du sein au stade précoce, indiquent aucun avantage pour la poursuite du tamoxifène au-delà de 5 ans chez les femmes avec node - négatifs, les cancers du sein de récepteurs d'œstrogènes positifs. Compte tenu des avantages prouvés de 5 ans de tamoxifène adjuvant, ce traitement devrait continuer à être administré à tout moment approprié pour les femmes atteintes du cancer du sein au stade précoce. Cependant, les nouvelles données suggèrent que plus de 5 ans de traitement adjuvant ne sont pas garantis dans la pratique clinique de routine dans cette population de patients. Le texte intégral de l'annonce est disponible via le fax Instituts National Cancer, le courrier électronique, le World Wide Web, et les services PDQ. Pour recevoir l'annonce par fax, utilisez INFE CancerFax en appelant 301-402-5874 à partir de votre télécopieur téléphone et, suivant les instructions vocales, entrez le code 400122 lorsqu'on lui a demandé. Pour recevoir l'annonce par e-mail, utilisez INFE CancerNet en envoyant un message de courrier électronique Internet pour cancerneticicc. nci. nih. gov avec le suivant dans le corps du message: cn-400122. Le document sera retourné dans le courrier électronique. Pour accéder à l'annonce par l'intermédiaire du World Wide Web, utilisez un logiciel de navigation Web pour pointer vers l'URL http://wwwicic. nci. nih. gov/ et rechercher des informations de dernière minute. Les professionnels de santé peuvent communiquer avec le service de recherche PDQ au 1-800-345-3300 et le grand public peuvent communiquer avec le Service d'information sur le cancer au 1-800-422-6237 pour avoir des informations de PDQ envoyé. Le texte intégral de cette alerte a été envoyée à toutes les bibliothèques qui sont membres du Réseau national des bibliothèques de médecine. Texte intégral: Ce qui suit est le texte d'une annonce clinique publiée par l'Institut national du cancer, le 30 Novembre, 1995. L'Institut national du cancer veut apporter de nouvelles informations concernant la durée optimale du traitement par le tamoxifène adjuvant à l'attention des cliniciens. Les résultats récents de la Breast National Surgical Adjuvant et Bowel Project (NSABP) Protocole B-14, qui a évalué 5 ans contre 10 ans de tamoxifène adjuvant du cancer du sein au stade précoce, indiquent aucun avantage pour la poursuite du tamoxifène au-delà de 5 ans chez les femmes avec node - négatifs, les cancers du sein de récepteurs d'œstrogènes positifs. Compte tenu des avantages prouvés de 5 ans de tamoxifène adjuvant, ce traitement devrait continuer à être administré à tout moment approprié pour les femmes atteintes du cancer du sein au stade précoce. Cependant, les nouvelles données suggèrent que plus de 5 ans de traitement adjuvant ne sont pas garantis dans la pratique clinique de routine dans cette population de patients. L'administration de l'adjuvant du tamoxifène a considérablement amélioré la survie sans maladie et la survie globale chez les femmes atteintes du cancer du sein au stade précoce. En 1981, le Breast National Surgical Adjuvant Projet Bowel (NSABP) a lancé le protocole B-14 afin de déterminer l'efficacité du tamoxifène chez les femmes avec un cancer du sein primaire avec des nœuds histologiquement négatifs et les œstrogènes tumeurs positives récepteur-. Deux mille huit cent quatre-vingt-deux patients ont été randomisés pour recevoir soit du tamoxifène ou un placebo. Les résultats initialement publiés en 1989 (1) indiquent une prolongation significative de la survie sans maladie en faveur du groupe recevant le traitement au tamoxifène. Les résultats actualisés de cette étude fournie par NSABP indiquent que les patients traités par le tamoxifène ont une survie sans maladie à 10 ans de 68 contre 57 pour le groupe placebo (p0.0001). Il y a une amélioration concomitante de la survie globale en faveur du tamoxifène, 78 contre 75 (p0.037). Cet effet bénéfique du tamoxifène a également été noté dans d'autres essais randomisés (2,3) et a été confirmée par une méta-analyse des essais dans le monde entier tamoxifène effectuées par le Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (4). Bien qu'il y ait une prolongation sans équivoque dans la survie et la survie sans maladie en faveur du tamoxifène, la longueur optimale de l'administration de cet agent n'a pas été déterminée. Un objectif secondaire de NSABP B-14 était de comparer l'efficacité de 5 ans de tamoxifène à 10 ans de traitement au tamoxifène. Les patients qui ont reçu 5 ans de tamoxifène et étaient exempts de la maladie à la fin de cette période ont été re-randomisés soit encore 5 ans de tamoxifène ou 5 ans de placebo. Les résultats de cette composante de re-randomisés de l'essai comparant 5 ans à 10 ans de tamoxifène indiquent qu'il n'y a aucun avantage supplémentaire à venir de prolonger l'administration de tamoxifène à 10 ans. Les résultats d'un essai plus petit, écossais Tamoxifen Trial, comparant aussi 5 ans de tamoxifène à plus d'un traitement prolongé, ont récemment été publiés sous forme de résumé (5). Ils sont compatibles avec la conclusion de l'étude NSABP B-14. Les manuscrits complets décrivant les détails des avantages de traitement et les effets secondaires des composants re-randomisés à la fois du NSABP et essais tamoxifène écossais sont en préparation. Cependant, parce que le tamoxifène adjuvant est largement utilisé dans ce pays et à l'étranger, la divulgation rapide de ces données est appropriée. Cette communication résume brièvement les caractéristiques importantes de l'essai NSABP et le procès écossais. Certains chiffres peuvent changer avec la disponibilité des données plus complètes et plus suivi. NSABP B-14 Suite soit mastectomie ou tumorectomie du sein irradiation pour le cancer du sein primaire, les femmes histologiquement négatives ganglions lymphatiques axillaires et des tumeurs positives au récepteur œstrogène étaient admissibles à NSABP Protocole B-14. La conception de l'étude de B-14 avait deux composantes la première et principale composante a été lancé en 1981 et a consisté en une comparaison directe entre 5 ans de tamoxifène au placebo. 1er randomisation: 1981-1988 Dans la première randomisation, 2892 patients ont été randomisés pour le tamoxifène ou un placebo. Un total de 1439 patients ont été randomisés au tamoxifène (20 mg / j x 5 ans) et 1453 patients ont été randomisés au placebo (x 5 ans). Cette randomisation a été fermé en Janvier 1988 après 2892 patients avaient été inscrits. Entre Janvier 1988 et Octobre 1988, un supplémentaires 1235 patients qui répondaient aux mêmes critères d'éligibilité ont été enregistrés sur cette étude, qui étaient tous de recevoir 5 ans de tamoxifène. Cette cohorte de patients a été ajouté afin d'augmenter le nombre de patients traités au tamoxifène disponibles pour la randomisation secondaire. Afin de déterminer si le tamoxifène doivent être administrés pendant 5 ou 10 ans après l'opération, les patients qui ont reçu du tamoxifène pendant 5 ans (dans les deux groupes randomisés et enregistrés) et étaient sans maladie à la fin de cette période de 5 ans ont été offerts une deuxième randomisation en double aveugle à un supplément de 5 ans de tamoxifène ou à un placebo. 2ème randomisation: 1987- 1993 Dans la deuxième randomisation, 1166 patients qui avaient reçu du tamoxifène pendant 5 ans ont été randomisés pour le tamoxifène ou un placebo. Un total de 591 patients ont été randomisés pour une période supplémentaire de 5 ans de tamoxifène (20 mg / j x 5 ans) et 575 patients ont été randomisés au placebo (x 5 ans). B-14 Résultats: Résultats de la randomisation initiale au tamoxifène versus placebo pendant 5 ans ont été signalés en 1989 (1). Ils indiquent une survie sans maladie et de l'avantage de survie globale pour le tamoxifène. Près de 66 de ces patients, 1172 admissibles, ont convenu de la deuxième randomisation. Parmi ceux-ci, 1166 sont admissibles aux fins d'analyse (591 sur le tamoxifène et 575 sous placebo). En commençant à partir du moment de la seconde randomisation, la durée moyenne de suivi de 43 mois. caractéristiques de pré-traitement des patients (âge, taille de la tumeur, le type de chirurgie, les niveaux des récepteurs PR ER et) sont bien équilibrés par bras de traitement. Utilisation d'estimations actuarielles à 4 ans de suivi depuis la randomisation re, les données indiquent que 92 du groupe qui a reçu 5 ans de tamoxifène sont vivants et sans maladie par rapport à 86 du groupe prévu pour recevoir 10 ans de tamoxifène. Cette différence à une analyse intermédiaire ne représente pas une preuve statistiquement significative d'un effet préjudiciable, mais il ne le rend très peu probable que la poursuite du tamoxifène produirait un bénéfice clinique réelle. À la suite de cette constatation, le procès a été arrêté par NSABP en concordance avec la recommandation de son Comité de surveillance de la sécurité des données. Il n'y a pas de différence significative de la survie globale avec 96 du groupe recevant 5 ans de tamoxifène et 94 des patients recevant 10 ans de tamoxifène encore en vie 4 ans après la randomisation re. L'apparition de secondes tumeurs primaires diagnostiquées après re-randomisation inclus 11 cancers controlatéraux mammaires, 5 dans le groupe tamoxifène cinq ans, 6 dans les cancers du groupe 8 de l'endomètre de dix ans, 2 contre 6, et 21 autres primaires, 9 contre 12, respectivement. Un enquêteur de l'Hôpital Saint-Lucs, Montréal a présenté des données falsifiées pour plusieurs protocoles NSABP, y compris NSABP B-14. Parmi les 1172 patients inscrits dans la deuxième randomisation, 66 (5,6) ont été saisies de Saint-Lucs. Lorsque tous les patients St. Lucs ont été omises de l'analyse, ou lorsque tous les patients admissibles ont été omis, toutes les conclusions restent les mêmes. Conclusions B-14: Ces résultats rendent très peu probable que la poursuite du tamoxifène au-delà de 5 ans se traduira par une survie sans maladie ou un avantage de survie globale chez les femmes avec envahissement ganglionnaire, oestrogène cancers positifs récepteur-mammaires. LE PROCÈS SCOTTISH TAMOXIFÈNE Après mastectomie pour le cancer du sein primaire, les femmes ont été répartis au hasard pour recevoir du tamoxifène adjuvant 20 mg par jour pendant 5 ans, ou à un groupe de contrôle dans lequel le tamoxifène devait être donnée que sur la rechute de la maladie. Comme B-14, les femmes pré - et post-ménopausées avec des nœuds lymphatiques axillaires négatifs étaient admissibles, mais contrairement à B-14, les femmes ménopausées avec ganglions axillaires positifs étaient également admissibles. Dans cette étude, les valeurs des récepteurs des oestrogènes ne sont pas nécessaires. Accumulation à la première randomisation a commencé en 1978. Par la suite, une deuxième randomisation a été ajouté en Février 1985, a été limitée aux femmes traitées durant l'étude avec le tamoxifène pendant 5 ans qui ont eu aucune récidive du cancer du sein. Ainsi, seuls les patients qui étaient entrés dans la randomisation initiale après Mars 1980 sont éligibles pour la deuxième randomisation. Les patients éligibles ont été randomisés pour continuer tamoxifène indéfiniment ou d'arrêter le traitement à 5 ans. 1er randomisation (1978-1984) Au 1er randomisation, 1312 patients ont été randomisés au tamoxifène ou pas de traitement pour la rechute. Parmi ceux-ci, 661 ont été randomisés au tamoxifène (20 mg / j x 5 ans) et 651 ont été randomisés pour aucun traitement. 2ème randomisation (1985-1989) Dans le 2ème randomisation de continuer ou d'arrêter le tamoxifène, 173 patients ont été alloués pour continuer le tamoxifène (20 mg / j) indéfiniment et 169 ont été alloués pour arrêter le tamoxifène. Résultats d'essai écossais: Les résultats de la première randomisation ont été signalés en 1987 (2) et ont montré une survie sans maladie importante et des avantages de survie globale pour le tamoxifène adjuvant. Trois cent quarante-deux patients ont consenti à la deuxième randomisation, soit 87 de celles qui sont disponibles pour l'inclusion. Le suivi médian des patients vivant à partir de la date de re-randomisation est de 6,2 ans. Pré-traitement des caractéristiques du patient pour les groupes de re-randomisés tels que l'âge, le statut ménopausique, le statut ganglionnaire, la radiothérapie post-mastectomie, et le statut des récepteurs des oestrogènes étaient bien équilibrées entre les deux groupes. A 6,2 ans de suivi médian depuis la re-randomisation, les données indiquent que 70 du groupe qui a reçu 5 ans de tamoxifène sont vivants et sans maladie comparativement à 62 du groupe qui a poursuivi le traitement au-delà de 5 ans. Cela représente une tendance non statistiquement significative en faveur de l'arrêt du tamoxifène à 5 ans. L'apparition de secondes tumeurs primaires diagnostiquées après re-randomisation inclus 8 cancers du sein controlatéral, 3 dans le groupe qui a arrêté le tamoxifène à 5 ans et 5 dans le groupe continuant tamoxifène indéfiniment 5 cancers de l'endomètre, 0 contre 5, et 18 autres primaires, 9 par rapport 9, respectivement. Conclusions du procès écossais: Compte tenu de sa taille relativement limitée, ce procès ne sont pas en mesure d'exclure la possibilité que la poursuite du tamoxifène au-delà de 5 ans pourrait être bénéfique. Toutefois, les données suggèrent que, s'il y a une survie sans maladie ou un avantage de survie globale à tirer, il serait probablement faible. À la suite de ces résultats, aucun changement n'a encore été faite en ce qui concerne la politique du procès. RÉSUMÉ: Le tamoxifène pour le traitement du cancer du sein Le traitement adjuvant par le tamoxifène résultats dans l'amélioration de la survie des femmes atteintes d'un cancer du sein au stade précoce. Les résultats du NSABP Protocole B - 14 représentent une avancée importante dans notre compréhension de la durée appropriée du traitement au tamoxifène. À notre connaissance, il est le seul essai disponible avec une taille importante de l'échantillon de comparer directement les 5 ans de traitement au tamoxifène à 10 ans de traitement au tamoxifène. Les données B-14, prises conjointement avec les résultats de l'essai écossais, ne fournissent aucune preuve de l'avantage pour la poursuite du tamoxifène au-delà de 5 ans. La possibilité gênante que la poursuite du tamoxifène au-delà de 5 ans pourrait effectivement être préjudiciable ne peut pas être sans équivoque résolu par ces données. Cependant, les deux essais suggèrent une plus grande probabilité de rechute chez les femmes qui prennent du tamoxifène pour des durées supérieures à 5 ans par rapport aux femmes qui reçoivent 5 ans de traitement. Le NSABP B-14 et le procès écossais soulignent l'importance à la médecine du cancer d'effectuer soigneusement contrôlé, les essais cliniques randomisés. De toute évidence, il n'y avait pas moyen d'anticiper les résultats de ces études à l'avance. Il est à noter que certains chercheurs en laboratoire ont émis l'hypothèse que l'exposition prolongée au tamoxifène peut induire une tumeur de dépendance (6) ou de la résistance (7). Bien que le NSABP et les essais écossais fournissent la preuve que la poursuite au-delà de 5 ans est pas bénéfique, la durée optimale du traitement adjuvant par le tamoxifène reste encore à déterminer. Une preuve indirecte de l'analyse combinée des essais tamoxifène suggère que l'avantage de 2 à 5 ans de traitement est supérieure à celle provenant des durées de moins de 2 ans (4). Il existe actuellement plusieurs essais comparant directement 2 ans par rapport à des durées plus longues (3-5 ans), mais les résultats de ceux-ci sont soit non disponibles ou non définitif. Des essais sont en cours qui sont également comparent 5 ans de traitement par rapport à des durées plus longues. Alors que nous attendons avec impatience les résultats de ces essais, toutes les preuves disponibles indiquent que 5 ans de tamoxifène est une norme raisonnable pour le traitement adjuvant. Tamoxifène pour la prévention du cancer du sein Il est également important de noter que NSABP B-14 a servi de base pour le sein courant NCI Cancer Prevention Trial (de BCPT) dans lequel les femmes qui ne possèdent pas le cancer du sein, mais qui sont à risque accru sont répartis au hasard au tamoxifène ou un placebo pendant 5 ans. Ces nouveaux résultats ne portent pas atteinte à la justification de la BCPT, qui est principalement basé sur la réduction des cancers du sein controlatéral observés après 5 ans de traitement par le tamoxifène adjuvant 47. Les données B - 14 indiquent que 5 ans de tamoxifène réduit significativement l'incidence de nouveaux cancers du sein primaire du sein controlatéral (52 contre 29 événements), et que 10 ans de tamoxifène fournit aucun avantage supplémentaire au-delà de cette réduction. Parce que cette nouvelle information de l'essai B-14 ne change pas le profil global de risque-bénéfice pour 5 ans de tamoxifène, NCI soutient l'évaluation continue de 5 ans de tamoxifène comme le cancer du sein traitement préventif dans le cadre d'un essai clinique randomisé. Acquittement Le NCI souhaite exprimer sa gratitude au NSABP pour fournir leurs données à nous et pour collaborer à la préparation de cette annonce. Nous tenons également à remercier le Groupe du sein des essais sur le cancer écossais Dr. Helen J. Stewart et de partager leurs données avec nous. Références: Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al: Un essai clinique randomisé évaluant le tamoxifène dans le traitement des patients atteints de cancer du sein node - négative qui ont des récepteurs d'œstrogènes positifs tumeurs. N Engl J Med 1989320: 479-84. Essais sur le cancer écossais Bureau (MRC): tamoxifène adjuvant dans le traitement du cancer du sein opérable: Le procès écossais. Lancet 19872: 171-74. Nolvadex Adjuvant Organisation de première instance: procès de tamoxifène contrôlée en tant qu'agent unique dans la gestion de la petite analyse du cancer du sein à six ans. Lancet 19851: 836-39. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: traitement systémique du cancer du sein précoce par hormonal, cytotoxique, ou la thérapie immunitaire: 133 essais randomisés impliquant 31.000 récurrences et 24.000 décès parmi les 75.000 femmes. Lancet 1992339: 1-15, 71- 85. Stewart HJ pour le Groupe du sein écossais: durée du tamoxifène adjuvant dans un essai randomisé. Du sein 1,995 4 (3): 256 (résumé 102). Gottardis MM, Jordan VC: Développement de la croissance du tamoxifène stimulée par des MCF-7 tumeurs chez les souris athymiques d'administration antioestrogène après à long terme. Cancer Res 198848: 5183-5187. Sluyser M: variantes de récepteurs d'hormones nucléaires: Leur rôle dans la malignité et la progression de la résistance aux hormones dans le cancer. Acta Endocrinol 1991126 (Suppl 1): 48-53. Le texte intégral de cette alerte a été envoyée à toutes les bibliothèques qui sont membres du Réseau national des bibliothèques de médecine.