Kétoconazole 51

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ATTENTION Lorsqu'il est utilisé par voie orale, le kétoconazole a été associé à une toxicité hépatique, dont certains mortels. Les patients recevant ce médicament doivent être informés par le médecin du risque et doivent être étroitement surveillés. Voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS sections. L'administration concomitante de terfénadine avec des comprimés de kétoconazole est contre-indiquée. De rares cas d'événements graves indésirables cardiovasculaires, y compris la mort, la tachycardie ventriculaire et tordades de pointes ont été observés chez les patients prenant des comprimés de kétoconazole en association avec terfénadine, en raison de concentrations de terfénadine accrues induites par des comprimés de kétoconazole. Voir CONTRE-INDICATIONS. AVERTISSEMENTS. et sections PRÉCAUTIONS. Les données pharmacocinétiques indiquent que le kétoconazole par voie orale inhibe le métabolisme de l'astémizole, ce qui entraîne des taux plasmatiques élevés de l'astémizole et de son métabolite desmethylastemizole actif qui peut prolonger l'intervalle QT. L'administration concomitante d'astémizole avec des comprimés de kétoconazole est donc contre-indiquée. Voir CONTRE-INDICATIONS. AVERTISSEMENTS. et sections PRÉCAUTIONS. L'administration concomitante du cisapride avec le kétoconazole est contre-indiquée. événements indésirables cardiovasculaires graves, y compris la tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointes sont survenus chez des patients prenant de façon concomitante avec le kétoconazole cisapride. Voir CONTRE-INDICATIONS. AVERTISSEMENTS. et sections PRÉCAUTIONS. LA DESCRIPTION NIZORAL (kétoconazole) est un large spectre agent antifongique synthétique disponible en comprimés blancs marqués, chaque 200 mg base de kétoconazole contenant pour l'administration orale. Les ingrédients inactifs sont le dioxyde de silicium colloïdal, l'amidon de maïs, le lactose, le stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et la povidone. Kétoconazole est le cis -1- acétyl-4- [4 - [[2- (2,4-dichlorophényl) -2- (1H-imidazol-1-ylméthyl) -1,3-dioxolan-4-yl] méthoxyl phényl] ] pipérazine et a la formule structurelle suivante: Kétoconazole est un blanc légèrement beige, inodore, soluble dans les acides, ayant un poids moléculaire de 531,44. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Les concentrations plasmatiques maximales d'environ 3,5 (kétoconazole) moyenne est convertie en plusieurs métabolites inactifs. Les principales voies métaboliques identifiées sont l'oxydation et de la dégradation de l'imidazole et pipérazine, la O-désalkylation oxydative et par hydroxylation aromatique. Environ 13% de la dose est excrété dans l'urine, dont 2 à 4% est inchangée. La principale voie d'excrétion est par la bile dans le tractus intestinal. In vitro. la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 99%, principalement à la fraction albumine. Seule une proportion négligeable de kétoconazole atteint le fluide cérébro-spinal. Le kétoconazole est un faible agent de dibasique et nécessite donc l'acidité pour la dissolution et l'absorption. NIZORAL comprimés sont également actifs contre Trichophyton spp. Epidermophyton spp. et Microsporum spp. Kétoconazole est aussi actif in vitro contre une variété de champignons et la levure. Dans les modèles animaux, l'activité a été démontrée contre Candida spp. Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Coccidioides immitis. et Cryptococcus neoformans. Mode d'action Les études in vitro suggèrent que le kétoconazole altère la synthèse de l'ergostérol, qui est un élément essentiel des membranes cellulaires fongiques. INDICATIONS ET USAGE NIZORAL comprimés ne doit pas être utilisé pour la méningite fongique, car il pénètre mal dans le liquide céphalo-rachidien. NIZORAL Les comprimés sont également indiqués pour le traitement des patients atteints d'infections à dermatophytes récalcitrantes cutanées sévères qui ne répondent pas à la thérapie topique ou la griséofulvine orale, ou qui sont incapables de prendre la griséofulvine. CONTRE-INDICATIONS L'administration concomitante de terfénadine ou astémizole avec des comprimés de kétoconazole est contre-indiquée. (Voir BOX AVERTISSEMENT. AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS sections..) L'administration concomitante de NIZORAL comprimés avec le cisapride est contre-indiquée. (Voir BOX AVERTISSEMENT. AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS sections..) L'administration concomitante de Nizoral comprimés avec triazolam par voie orale est contre-indiquée. (Voir la section PRÉCAUTIONS.) NIZORAL est contre-indiqué chez les patients qui ont montré une hypersensibilité au médicament. AVERTISSEMENTS Hépatotoxicité, principalement du type hépatocellulaire, a été associée à l'utilisation du traitement NIZORAL comprimé. Plusieurs cas d'hépatite ont été rapportés chez les enfants. la reconnaissance rapide des lésions du foie est essentiel. tests de la fonction hépatique (tels que SGGT, la phosphatase alcaline, SGPT, SGOT et bilirubine) doivent être mesurés avant le début du traitement et à intervalles réguliers au cours du traitement. Les patients recevant NIZORAL comprimés en même temps que d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques doivent être surveillés attentivement, en particulier les patients nécessitant un traitement prolongé ou ceux qui ont eu des antécédents de maladie du foie. La plupart des cas signalés de toxicité hépatique ont à ce jour été chez des patients traités pour une onychomycose. Sur 180 patients dans le monde en développement dysfonctionnement hépatique idiosyncrasique au cours du traitement NIZORAL Tablet, 61,3% avaient onychomycose et 16,8% avaient dermatophytoses récalcitrants chroniques. élévations mineures transitoires des enzymes hépatiques se sont produites pendant le traitement avec NIZORAL Tablets. Le médicament devrait être arrêté si ceux-ci persistent, si les anomalies empirent, ou si les anomalies deviennent accompagnées de symptômes d'atteinte hépatique possible. Dans de rares cas d'anaphylaxie ont été signalés après la première dose. Plusieurs cas de réactions d'hypersensibilité dont urticaire ont également été signalés. Coadministration de comprimés de kétoconazole et terfénadine a conduit à des concentrations de terfénadine plasmatiques élevées qui peuvent prolonger l'intervalle QT, entraînant parfois des arythmies cardiaques potentiellement mortelles. Les cas de torsades de pointes et d'autres troubles du rythme ventriculaire graves, dans de rares cas, à la fatalité, ont été rapportés chez les patients prenant de la terfénadine en même temps avec des comprimés de kétoconazole. Coadministration de comprimés de kétoconazole et terfénadine est contre-indiquée. L'administration concomitante d'astémizole avec des comprimés de kétoconazole est contre-indiquée. (Voir BOX AVERTISSEMENT. CONTRE-INDICATIONS. Et sections PRÉCAUTIONS.) L'administration concomitante de NIZORAL comprimés avec le cisapride est contre-indiqué, car il a donné lieu à des concentrations plasmatiques de cisapride élévation marquée et prolongée de l'intervalle QT, et a rarement été associé à des arythmies ventriculaires et torsades de pointes. (Voir BOX AVERTISSEMENT. CONTRE-INDICATIONS. Et sections PRÉCAUTIONS.) Dans les essais cliniques européens impliquant 350 patients atteints de cancer de la prostate métastatique, onze décès ont été signalés dans les deux semaines de traitement avec des doses élevées de comprimés de kétoconazole (1200 mg / jour). Il est impossible de déterminer à partir des informations disponibles, que la mort était liée à la thérapie kétoconazole chez ces patients atteints d'une maladie sous-jacente grave. Cependant, de fortes doses de comprimés de kétoconazole sont connus pour supprimer la sécrétion de corticostéroïdes surrénale. Chez les rats femelles traitées trois à six mois avec le kétoconazole à des niveaux de 80 mg / kg et plus, une fragilité accrue des os longs doses, dans certains cas, conduisant à la rupture, on l'a vu. Le niveau de dose maximale dans ces études était de 20 mg / kg (2,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme). Le mécanisme responsable de ce phénomène est obscur. Des études limitées chez les chiens ont échoué à démontrer un tel effet sur les métacarpiens et les côtes. PRÉCAUTIONS Général NIZORAL comprimés diminuent également les taux sériques corticostéroïde d'ACTH induite à des doses élevées similaires. La dose recommandée de 200 mg - 400 mg par jour devrait être suivi de près. Dans quatre sujets avec achlorhydria induite par le médicament, une réduction marquée de l'absorption du kétoconazole a été observée. Comprimés Nizoral. Dans les cas d'achlorhydrie, les patients doivent être informés de dissoudre chaque comprimé 4 mL de solution aqueuse de HCl 0,2. Pour l'ingestion du mélange résultant, il faut utiliser une paille à boire, afin d'éviter tout contact avec les dents. Cette administration doit être suivie avec une tasse d'eau du robinet. Information pour les patients Les patients doivent être informés de signaler tout signe et symptômes qui peuvent suggérer un dysfonctionnement du foie afin que les tests biochimiques appropriés peut être fait. Ces signes et symptômes peuvent inclure la fatigue inhabituelle, anorexie, nausées et / ou vomissements, ictère, urines foncées ou selles pâles (voir la section MISES EN GARDE). Interactions médicamenteuses Kétoconazole est un inhibiteur puissant du système enzymatique du cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante de NIZORAL comprimés et autres médicaments métabolisés par le système du cytochrome P450 3A4 enzyme: Les comprimés kétoconazole inhibent le métabolisme de la terfénadine, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de la terfénadine et un retard dans l'élimination de son métabolite acide. La concentration accrue de plasma de la terfénadine ou de son métabolite peut entraîner des intervalles QT prolongés. (Voir BOX AVERTISSEMENT. CONTRE-INDICATIONS. Et sections AVERTISSEMENTS.) Les données pharmacocinétiques indiquent que le kétoconazole par voie orale inhibe le métabolisme de l'astémizole, ce qui entraîne des taux plasmatiques élevés de l'astémizole et de son métabolite desmethylastemizole actif qui peut prolonger l'intervalle QT. L'administration concomitante d'astémizole avec des comprimés de kétoconazole est donc contre-indiquée. (Voir BOX AVERTISSEMENT. CONTRE-INDICATIONS. Et sections AVERTISSEMENTS.) les données pharmacocinétiques humaines indiquent que le kétoconazole oral inhibe fortement le métabolisme du cisapride résultant en une augmentation moyenne huit fois l'ASC du cisapride. Les données suggèrent que la co-administration par voie orale de kétoconazole et le cisapride peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT sur l'ECG. Par conséquent, l'administration concomitante de comprimés de kétoconazole avec cisapride est contre-indiquée. (Voir BOX AVERTISSEMENT. CONTRE-INDICATIONS. Et sections AVERTISSEMENTS.) Les comprimés de kétoconazole peuvent modifier le métabolisme de la cyclosporine, le tacrolimus, et la méthylprednisolone, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques élevées de ces derniers médicaments. Ajustement de la posologie peut être nécessaire si la cyclosporine, le tacrolimus, ou méthylprednisolone sont administrés en concomitance avec NIZORAL Tablets. L'administration concomitante de NIZORAL Tablets. Si midazolam est administrée par voie parentérale, précaution particulière est nécessaire, car l'effet sédatif peut être prolongé. De rares cas de concentrations plasmatiques élevées de digoxine ont été rapportés. On ne sait pas si cela était dû à la combinaison de la thérapie. Il est donc souhaitable de surveiller les concentrations de digoxine chez les patients recevant le kétoconazole. Lorsque pris par voie orale, les composés imidazole comme le kétoconazole peuvent augmenter l'effet anticoagulant des médicaments coumarine. Dans le traitement simultané avec les médicaments d'imidazole et de médicaments coumariniques, l'effet anticoagulant doit être soigneusement dosé et contrôlé. Parce que l'hypoglycémie sévère a été rapportée chez des patients recevant de façon concomitante miconazole par voie orale (un imidazole) et des agents hypoglycémiants oraux, une telle interaction potentielle impliquant les derniers agents lorsqu'ils sont utilisés de façon concomitante avec des comprimés de kétoconazole (un imidazole) ne peut pas être exclue. L'administration concomitante de comprimés de kétoconazole avec la phénytoïne peut modifier le métabolisme de l'un ou l'autre des médicaments. Il est suggéré de surveiller à la fois le kétoconazole et la phénytoïne. L'administration concomitante de rifampicine avec des comprimés de kétoconazole réduit les niveaux de celle-ci dans le sang. INH (Isoniazide) est également signalé à affecter les concentrations kétoconazole négativement. Ces médicaments ne doivent pas être administrés en concomitance. Après la coadministration de 200 mg de kétoconazole par voie orale deux fois une dose de 20 mg de loratadine à 11 sujets par jour et, l'ASC et la Cmax de la loratadine en moyenne 302% (35 E. T.), respectivement. Toutefois, aucun changement connexes ont été relevées dans l'intervalle QT c sur l'ECG prise à 2, 6 et 24 heures après la coadministration. En outre, il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans les événements indésirables lorsque loratadine a été administré avec ou sans kétoconazole. De rares cas d'une réaction de type disulfirame à l'alcool ont été signalés. Ces expériences ont été caractérisées par bouffées vasomotrices, éruption cutanée, œdème périphérique, des nausées, des maux de tête. Les symptômes résolus en quelques heures. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Le test de mutation létale dominante chez les souris mâles et femelles a révélé que des doses orales uniques de kétoconazole aussi élevée que 80 mg / kg produit aucune mutation dans tous les stades du développement des cellules germinales. Le dosage de l'activateur du microsomes Ames Salmonella a également été négatif. Une étude d'alimentation à long terme chez la souris Swiss albinos et des rats Wistar n'a montré aucun signe d'activité oncogénique. EFFETS INDÉSIRABLES SURDOSAGE DOSAGE ET ADMINISTRATION Adultes La dose initiale recommandée de NIZORAL comprimés peut être augmentée à 400 mg (deux comprimés) une fois par jour. enfants Dans un petit nombre d'enfants de plus de 2 ans, une dose quotidienne unique de 3,3 à 6,6 mg / kg a été utilisé. NIZORAL comprimés n'a pas été étudiée chez les enfants de moins de 2 ans. Il devrait y avoir de laboratoire ainsi que la documentation clinique de l'infection avant de commencer le traitement de kétoconazole. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que les tests indiquent que l'infection fongique active a diminué. périodes inadéquates de traitement peuvent donner une mauvaise réponse et conduire à une récidive précoce des symptômes cliniques. le traitement minimum pour la candidose est une ou deux semaines. Les patients atteints de candidose mucocutanée chronique nécessitent généralement un traitement d'entretien. traitement minimum pour les autres mycoses systémiques indiquées est de six mois. traitement minimum pour les infections à dermatophytes récalcitrants est de quatre semaines dans les cas impliquant la peau glabre. Palmar et les infections plantaires peuvent réagir plus lentement. cures apparentes peuvent ensuite réapparaître après l'arrêt du traitement dans certains cas. COMMENT FOURNIE NIZORAL. Ils sont fournis en flacons de 100 comprimés (NDC 50458-220-10). Conserver à température ambiante contrôlée 15F). Protéger de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants. Rev. Février 2002 le brevet US 4,335,125 Janssen 2002